肥胖引起哮喘恶化的免疫学基础

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#WHO将超重和肥胖定义为:可能损害健康的异常和过度脂肪积累#。快速的城市化和全球化导致了肥胖的流行。世卫组织估计,超过14亿20岁以上的成年人超重。体重指数(BMI)≥25(超重)或≥30(肥胖)与心血管疾病、糖尿病、骨关节炎和各种恶性肿瘤的风险增加有关。多项研究表明,肥胖增加哮喘。60%的哮喘患者伴有肥胖;哮喘和非哮喘人群比较,肥胖率高11-12%(文献1,2)。病理生理学

炎症状态肥胖是一种代谢激活的炎症状态,巨噬细胞增加,脂肪组织释放促炎症因子瘦素、脂联素、IL-1β、IL-6、IFN-γ和TNF-α增加,与心血管疾病和胰岛素抵抗有关。有研究认为代谢综合征是哮喘恶化的真正罪魁祸首。肥胖与全身非特应性炎症的复杂互作,已被发现通过胰岛素抵抗和血脂异常诱导Th1极化、单核细胞激活和代谢失调。积极治疗代谢综合征,对于哮喘可能更有效。最近,先天淋巴样细胞(ILCs)在哮喘中起着重要作用,2型ILCs产生2型细胞因子,包括IL-5和IL-13,这两种细胞因子在成人哮喘治疗都被大量研究。氧化应激在肥胖哮喘患者中导致了一种高炎症状态。在严重哮喘研究项目(SARP)中,肥胖的晚期哮喘患者L-精氨酸与不对称二甲基精氨酸(ADMA)的比值降低,呼吸系统症状增加,肺功能降低,IgE水平降低,呼出一氧化氮(FeNO)减少。因而存在使用氨基酸进行治疗的可能。这些研究表明,肥胖通过多种途径影响气道炎症,包括:脂肪组织产生过量细胞因子,代谢综合征,更高水平的促炎ILC2存在,以及对氧化应激的病理反应增加。

解剖肺力学的改变可能影响肥胖哮喘患者的呼吸症状。肥胖通过增加胸壁负荷导致肺体积较少,对功能残气量(FRC)和呼气储备量的影响最大。FRC降低与阻塞性肺疾病气道阻力直接相关,与气道气传导率成反比。呼吸系统阻抗的建模表明,迟发性肥胖哮喘的特点是小气道的过度塌陷。气道阻力增加和细支气管关闭可导致呼吸困难、喘息和咳嗽症状。因此,非药理学干预改善力学可以帮助缓解肥胖哮喘患者的症状,如体重减轻,胸壁卸载或正压通气,以限制细支气管关闭。

遗传学和表观基因组学哮喘患者与BMI相关的单核苷酸多态性(SNP)相关,也有报道一些microRNA改变基因表达和表观遗传学。虽然哮喘家族史可能增加个体发育的风险,但遗传模式是复杂和不可预测的。

饮食和微生物群

饮食对哮喘的影响,直接作用于气道,间接通过炎症和肠道微生物群。

喂食高脂或高果糖饮食的小鼠出现了典型的哮喘症状,包括气道阻力和AHR的增加。高脂饮食与产生IL-1β、IL-17的3型ILCs的增加,以及促炎NLRP3基因mRNA在肺中的表达有关。这些研究表明,饮食可以影响炎症,并可能以增加AHR临床相关的终点。

用IL-1受体拮抗剂Anakinra阻断IL-1β信号降低了肥胖小鼠模型中的ILC3s和AHR,这可能对人体有影响,但尚未在哮喘的临床中使用。

喂食低纤维食物的小鼠,表现出嗜酸性粒细胞水平增加;淋巴细胞和IL-4、IL-5、IL-13、IL-17a和总IgE浓度增加,而高纤维饮食导致肠道细菌群落发生改变,显示抗炎短链脂肪酸增加。

临床特征和表型

肥胖哮喘患者症状:呼吸困难,喘息,咳嗽,夜间觉醒,胸闷。比单纯的哮喘患者更加严重。当在全球范围内进行评估时,可以明确的是肥胖加重了哮喘的严重程度和控制,肥胖哮喘是一种独特的表型,肥胖患者日常症状发生率高,活动受限,甚至不能工作,很多被诊断为严重哮喘。在调整了变量:吸烟,胃食管反流(GRED)和类固醇暴露等,肥胖哮喘患者的生活质量、哮喘控制和哮喘相关的住院治疗往往更差。和肥胖患者比较,肥胖哮喘患者对于糖皮质激素的吸入反应差,可能原因是肥胖产生的炎症因子可以降低糖皮质激素对于MAKP产生。儿童则有更差的哮喘控制和生活质量。肥胖儿童对于糖皮质激素和支气管扩张剂反应也更差。表型是基因型与环境相互作用的可观察特征。对可观察的特征(症状、BMI、药物使用、生物标志物和恶化频率)进行分层聚类分析,可以对整个哮喘人群进行有意义的表型分析。肥胖哮喘表型首先出现在SARP研究(SevereAsthmaResearchProgram),被分为第3组(晚发病、肥胖、女性、高痰嗜酸性粒细胞、少特应性、鼻窦疾病、频繁症状和对OCS的需求),在Leicester哮喘研究中为第2组(晚发病、肥胖、女性、低痰嗜酸性粒细胞、高中性粒细胞、少特应性和更频繁症状)

在肥胖患者中,基于早期哮喘和晚发性哮喘的表型尝试更为引人注目。肥胖哮喘患者的发病年龄12岁,往往有特应性特征,控制不良,气道功能严重显著,2型生物标志物升高,没有性别偏向。

年龄在12岁以上的肥胖哮喘患者,往往有较少的特应性特征,较少的气道阻塞和AHR,更好的控制,正常的2型生物标志物,和女性偏向。

肥胖病人的阻塞性呼吸暂停(OSA)与哮喘控制不良相关。SARP队列中发现与哮喘症状增加、抢救吸入器使用、医疗保健利用和生活质量差有关。OSA的风险也与中性粒细胞炎症的增加有关,是这种炎症表型的一个可能的驱动因素。在肥胖哮喘患者中,GERD更普遍,类似的趋势也出现在肥胖儿童,而治疗GERD还没有被证明能改善哮喘。此外鼻窦疾病也对于肥胖型哮喘病人有一些影响。诊断的挑战对于肥胖哮喘的诊断面临着一些诊断上的困难。关键的管理决策依赖于成功地将病人归类为2型或非2型哮喘,这通常取决于体格检查、对皮质类固醇的反应和客观数据。然而,人们担心,常用的对于哮喘的分类诊断测试,可能无法准确的分类肥胖哮喘。外周嗜酸性粒细胞计数、FeNO和IgE在瘦哮喘中有重要的应用价值,但它们在肥胖哮喘中的准确性值得怀疑,因为越来越多的数据表明肥胖会减弱这些信号。在肥胖患者中,阻塞性肺生理的检测更具挑战性。肥胖对正常肺功能的影响在前面已经有了很好的描述,对肺功能测试(PFTs)概括为限制性而不是阻塞性的影响。用力呼气体积1(FEV1)和用力肺活量(FVC)比值,在慢性阻塞性肺病中广泛使用。但因为肥胖本身产生阻塞性影响,因而影响肺功能测试。AHR是哮喘的一个很好的诊断指标,但对于肥胖型哮喘没有一致的相关性。肥胖对于哮喘诊断的负面影响是肯定的,因为这些患者症状更加严重而复杂化,因而对于肥胖哮喘患者适合于用多个指标进行诊断,而不能使用单一的指标。除了上述的检测手段,还需要结合皮质类固醇和生物治疗的反应,恶化触发因素,身体检查(如鼻息肉,荨麻诊,喘鸣等)来诊断和分型肥胖哮喘。管理肥胖和哮喘治疗效果差相关

BMI指数越高,治疗效果越差

超重/肥胖患者在沙丁胺醇治疗后住院频率更高

BMI≥40,哮喘获得良好控制的几率很小

BMI升高和地塞米松体外反应性降低相关

超重/肥胖儿童在对ICS的反应下降

肥胖与支气管扩张剂在黑人和拉丁裔儿童和青少年中的无反应有关

减肥对于哮喘治疗的影响

减肥可以降低哮喘的严重程度、AHR、增加哮喘控制、肺功能和生活质量(QOL)

减肥≥10%可能产生临床上有意义的哮喘改善

在减肥计划中加入运动可以改善哮喘控制、肺功能和抗炎生物标志物

减肥通常会导致哮喘QOL和哮喘控制的改善。在成人中,肺功能的改善更一致

减肥手术对哮喘的影响

减肥手术导致哮喘控制和QOL的改善。血清IgE正常患者AHR改善。

减肥手术导致AHR、哮喘严重程度、哮喘药物需求和肺容量的改善。

减肥手术可显著改善全身(IL-8、CRP、瘦素、TNF-α、IL-6和脂联素)和肺(痰肿瘤坏死因子-α)炎症标志物以及哮喘活动评分,但不改善肺功能。

减肥手术显著减少哮喘药物的使用,从术后30天开始,最多3年。

肥胖对生物制剂治疗的影响年龄、肥胖、共患病、吸烟习惯、鼻息肉、过敏性多敏化可能会降低malizumab的有效性。

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