跌宕：TezepelumabSOURCE研究未达主要终点
年11月10日，安进/阿斯利康联合宣布其TSLP抗体Tezepelumab治疗重度哮喘的三期临床NAVIGATOR获得成功;尽管后续SOURCE试验结果显示：与安慰剂相比，Tezepelumab在未能达到每日口服糖皮质激素（OCS）剂量在统计上显著减少的主要终点，但Tezepelumab的其他疗效指标与的前期研究结果一致，包括注册III期NAVIGATOR研究。此外，Tezepelumab的安全性结果也与之前的研究一致[1]。
目前Astrazeneca和Amgen公司依然对Tezepelumab的开发持乐观态度，认为全部的证据，包含PATHWAY及NAVIGATOR在内的试验数据结果会支持Tezepelumab在广泛的严重哮喘人群中的使用。
根据EvaluatePharma的数据显示，预计Tezepelumab上市后，其会在年突破十亿美元年销售额大关，达到10.21亿美元（Fig.1）[2]。
Fig.1ForecastsfortheAsthmaantibodies
关键：TSLPR:TSLP:IL-7Rα三元复合物
Tezepelumab是与TSLP结合的一种人类单克隆抗体，可抑制TSLP与TSLP受体复合物的相互作用。TSLP是一种上皮细胞因子，在哮喘炎症中起关键作用。哮喘的各种表型/内型的发病机理中涉及的大量刺激物，如过敏原、细胞因子、微生物产物、机械应力以及香烟烟雾提取物等，可以诱导TSLP从肺上皮细胞释放。TSLP通过与由TSLPR和IL-7受体α（IL-7Rα）组成的高亲和力异源受体复合物结合而发挥其生物学活性。带正电荷的人TSLP与带负电荷的TSLPR结合；然后，IL-7Rα与TSLP结合形成三元复合物TSLPR:TSLP:IL-7Rα（Fig.2A），从而启动细胞信号传导，进而诱导人肥大细胞和嗜酸性粒细胞释放细胞因子/趋化因子；激活树突状细胞以诱导功能性2型辅助性T细胞(Th2)极化；TSLP靶向Ⅱ型固有淋巴样细胞(ILC2)，并驱动Th2细胞的发育[3]（Fig.2B）。此外，TSLP还可以对参与哮喘病理生理的先天性和适应性免疫细胞的其他细胞产生广泛的影响[4]。
Fig.2A.TSLPisexpressedpredominantlybylungepithelialcells.B.HumanmastcellsexpressbothTSLPRandIL-7RαandTSLPinducesthereleaseofcytokines/chemokines.
ACRO成功开发IL-7RαTSLPR异源二聚体
基于TSLP相关信号传导机制，ACROBiosystems开发了HumanIL-7RalphaTSLPR异源二聚体(Cat.No.ILR-H)，尝试模拟IL-7Rα和TSLPR在细胞表面的状态。通过结合验证实验发现，其与TSLP的结合活性显著高于TSLPR单体;此外，抑制剂筛选实验还发现，TSLP与HumanIL-7RalphaTSLPR异源二聚体的结合可被抗体抑制剂抑制,IC50值大于该抑制剂对TSLP与HumanTSLPR结合的抑制的IC50值；综上，HumanIL-7RalphaTSLPR异源二聚体可以与TSLP结合形成TSLPR:TSLP:IL-7Rα三元复合物，且对TSLP的结合活性与TSLPR有显著差异，可以用于TSLP抗体或抑制剂筛选。
此外，ACRO还开发了不同种属的TSLP蛋白和相关受体TSLPR,IL-7Rα，活性经BLI/SPR/ELISA多种技术验证。
产品列表
验证数据
活性（Bioactivity）-ELISA
ImmobilizedHumanIL-7RATSLPRHeterodimerProtein,FcTagFcTag(Cat.No.ILR-H)at5μg/mL(μL/well)canbindHumanTSLP,HisTag(Cat.No.TSP-H52Hb)withalinearrangeof0.4-3ng/mL.
中和验证（Neutralizingassay）-ELISA
SerialdilutionsofAnti-HumanTSLPAntibody,HumanIgG2wereaddedintoHumanIL-7RalphaTSLPRHeterodimerProtein,FcTagFcTag(MALSverified)(Cat.No.ILR-H)andHumanTSLPR,FcTag(Cat.No.TSR-Ha):BiotinylatedHumanTSLPProtein,His,Avitag(Cat.No.TSP-H82Eb)bindingreactions.Thehalfmaximalinhibitoryconcentrations(IC50)ofHumanIL-7RalphaTSLPRHeterodimerProtein,FcTagFcTag(MALSverified)andHumanTSLPR,FcTagare1.μg/mLand0.μg/mLrespectively.
活性（Bioactivity）-SPR
BiotinylatedHumanSPR
CapturedHumanTSLP(RA,RA),HisTag(Cat.No.TSP-H52Ha)onCM5Chipviaanti-Hisantibody,canbindHumanTSLPR,FcTag(Cat.No.TSR-Ha)withanaffinityconstantof4.22nMasdeterminedinSPRassay(BiacoreT).
活性（Bioactivity）-BLI
LoadedHumanTSLPR,FcTag(Cat.No.TSR-Ha)onProteinABiosensor,canbindHumanTSLP,HisTag(Cat.No.TSP-H52Hb)withanaffinityconstantof24.6nMasdeterminedinBLIassay(ForteBioOctetRed96e).
LoadedHumanIL-7RATSLPRHeterodimerProtein,FcTagFcTag(Cat.No.ILR-H)onProteinABiosensor,canbindHumanTSLP,HisTag(Cat.No.TSP-H52Hb)withanaffinityconstantofpMasdeterminedinBLIassay(ForteBioOctetRed96e).
参考资料：
1.
