作者：周新张旻
支气管哮喘（以下简称哮喘）是最常见的慢性呼吸系统疾病之一，近百年来哮喘的发病率呈明显上升趋势。据《新英格兰医学杂志》报道，-年，高发病率国家的哮喘发病率为15%～18%，低发病率国家的哮喘发病率中位值为7%。在中国，哮喘患病率也逐年上升。年，苏楠等采用多级随机整群抽样入户问卷调查的形式调查了中国７个地理区域的８个省市１４岁以上人群，结果显示，共名研究对象的哮喘患病率为1.24%。目前全球共有约３亿哮喘患者，其中中国约有万。环境过敏原、空气污染、职业环境暴露、特应质和遗传因素等是哮喘发病的重要危险因素。
１、哮喘的历史
自有历史记载以来，人们就认识到了哮喘的存在。“哮喘”一词来源于希腊语，意思是“气短、呼吸困难”，或者是“死亡的声音”。西医最早有关“哮喘”的描述来自于公元前第３世纪在亚历山大港集结成册的希波克拉底语料库。在《神圣的疾病》一书中，哮喘被列为癫的并发症，被认为是脑中的浓痰进入肺内而阻碍空气进入人体。除以上“体液”观点之外，当时还存在一个早期的认识，即认为哮喘与环境因素有关，如受风的影响，以及在某些地理环境下哮喘会恶化等。
哮喘的第１个现代定义来源于Floyr于年撰写的有关哮喘的论著。关于哮喘的发病机制，Floyr认同当时占主导地位的希波克拉底体液病理学说，同时提出，支气管收缩是喘息的原因之一。Floyr本人就患有哮喘，在文中，他描述了自己哮喘的症状，提供了一些哮喘未得到控制时的第一手资料。同时，也描述了哮喘症状与所处地区和诱发因素的关系，并将其定义为过敏性哮喘。这一观点在接下来长达两个世纪的时间里受到了热烈追捧。
１９世纪末，哮喘的正式定义出现，对过敏与哮喘的关系也有了详细的描述。年，一秒用力呼气容积(FEV1)对支气管扩张剂的反应性成为哮喘的诊断标准，尽管其敏感性和特异性从未得到官方的证实。
在中国，中医关于哮喘的记载已有多年的历史。《内经》中所记载的“喘鸣”“喘呼”“喘喝”“喘息”“喘逆”，均与哮喘发病特点相似。历经发展补充，直到元代，朱丹溪在《丹溪心法卷二，哮喘十四》中首创“哮喘”病名，并独立成篇，不仅提到“痰喘者，凡喘便有痰声”，还首次提出“痰伏藏于肺，发病之夙根”。朱丹溪对哮喘的理论被后世医家沿用至今。
２、哮喘的发病机制
20世纪70年代以前，认为哮喘的发病机制主要是患者接触过敏原后机体致敏，嗜酸性细胞、肥大细胞等脱颗粒，释放大量组胺、过敏性慢反应物质作用于气道等引起气道平滑肌收缩，在临床上产生哮喘症状。治疗上，主要是在哮喘发作时以解痉平喘为主。20世纪80年代以后，研究者们通过大量基础和临床研究对哮喘的本质有了进一步的认识。现在认为，哮喘是由多种细胞（包括嗜酸性粒细胞、肥大细胞、Ｔ淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎性反应性疾病，临床表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，伴有气道阻塞、气道高反应性、可逆性气流受限等临床特点。在哮喘非急性发作期，需要长期使用吸入激素为主的抗炎治疗，以减低气道高反应性，减少气道重构，预防哮喘发作。最初，哮喘被认为是一种单一的疾病；如今，哮喘被发现由多个复杂的表型构成，且每个表型都有自己独特的病史、严重程度和治疗反应；新的观点认为，哮喘是一种异质性疾病，这种异质性也增加了其治疗的难度。
20世纪40年代，Rackmann根据哮喘不同的临床表现将其分为外源性哮喘和内源性哮喘两种临床表型。外源性哮喘由体外过敏原诱发，与环境暴露、异质性和其他过敏性疾病有关，患者起病年龄一般较小；内源性哮喘由身体的内在因素导致，与季节或环境因素无关，无过敏性疾病，起病年龄一般较大。除典型哮喘外，Irwin等于年首次报道了咳嗽变异性哮喘。现在的研究将哮喘临床表型分为过敏型与非过敏型，嗜酸性细胞增高型与嗜酸性细胞不增高型，辅助性Ｔ淋巴细胞(Th)2增高型与Th2不增高型。可见，哮喘的分型已经从可观察到临床特征的临床表型，逐步深入到了有共同分子通路的内在表型(ndotyp)和基因表型，而对哮喘进行正确分型有利于个体化药物治疗方案的制定。
３、哮喘药物治疗的发展
在20世纪上半期，哮喘治疗的药物主要包括肾上腺素、抗胆碱能药物、甲基黄嘌呤药物、麻黄素和氨茶碱等。年，McCombs提出全身使用糖皮质激素和促肾上腺皮质激素来预防和治疗哮喘恶化，并得到广泛推广，但后来鉴于糖皮质激素全身使用的不良反应较大，人们开始探究激素的局部使用。年，美国３Ｍ公司最早上市了肾上腺素和异丙肾上腺素压力型定量气雾剂，可迅速缓解哮喘发作时的症状，但同时会产生心脏方面的不良反应，过多使用甚至会引起严重的心脏并发症。20世纪60年代，国外医药公司研制出对心脏不良反应较小的β２肾上腺素能受体激动剂气雾剂，如沙丁胺醇、叔丁喘宁气雾剂等。年，原先作为局部给药的激素丙酸倍氯米松也被制成了气雾剂。由于传统定量气雾剂的抛射剂是氟氯化碳（俗称“氟里昂”），存在严重环保问题，故20世纪90年代以后，逐渐被含氢氟烷烃类抛射剂的新气雾剂所替代。后来，意大利Chisi医药公司研制了一种新的抛射剂，其雾化颗粒为直径1～3μm的超细颗粒，吸入后到达肺部的沉积率是普通气雾剂的１倍以上，减少了药物剂量，尤其是激素的剂量，安全性更好。20世纪90年代，长效β２肾上腺素能受体激动剂沙美特罗和福莫特罗上市，并与激素制成复合制剂，每天２次用于哮喘的长期控制治疗，增加了患者的依从性，也使哮喘得到了很好的控制。现在吸入激素已作为哮喘治疗的最主要药物广泛应用于临床，主要包括丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德和糠酸氟替卡松等，其剂型有气雾剂、干粉剂和雾化溶液等。但有研究发现，患者口服与吸入激素对于哮喘控制的差异并无统计学意义。近年来，新的复合制剂（如糠酸氟替卡松－威兰特罗、糠酸莫米松－福莫特罗等）相继上市，为哮喘的药物治疗提供了更多、更好的选择。年，口服抗白三烯药物（如孟鲁司特、扎鲁司特）上市，可以有效拮抗哮喘的炎性反应介质白三烯，为哮喘患者增加了一种新的长期口服药物的选择。
奥马珠单抗于年在澳大利亚首先上市，是第１个抗IgE人源化单克隆抗体，可阻断IgE与高亲和力IgE受体的结合，减少了过敏性介质的释放。奥马珠单抗也是第１个治疗哮喘的生物靶向性药物，为重度和难治性哮喘患者带来了福音。经过十几年的临床应用，奥马珠单抗被证实在减少哮喘发作、减少激素使用量和提高患者生活质量等方面均具有显著的临床疗效和很好的安全性，已被列入全球和中国哮喘规范化治疗方案中的推荐药物。
Mpolizummab、Rslizummab为作用于IL-5的生物制剂，于年上市，通过阻断IL-5的作用，抑制哮喘的嗜酸性细胞气道炎性反应，减少哮喘发作。其他一些生物靶向药物，如抗IL-4受体的Dupilumab、抗IL-13单抗的Lbrikizummab和Tralokinumab、作用于IL-5受，正在进行或已完成３期临床研究。这些生物靶向药物在以嗜酸性细胞气道浸润为主的哮喘治疗中都有较好的临床疗效，将在未来几年上市。
除了对哮喘的药物治疗进行研究以外，非药物治疗方法也发展迅速，如用于难治性哮喘治疗的支气管热成形术就取得了显著的疗效。
４、中国哮喘防治工作的发展
中国哮喘的研究和防治工作起步较晚，20世纪70年代以前，中国因哮喘发作而死亡的病例非常多见，且死者都较年轻。钟南山院士是中国现代哮喘病研究领域的开拓者和引领者，自20世纪80年代起，他便开始带领中国呼吸界同道对哮喘开展了研究，在国际上最早提出隐匿型哮喘，并发明了简易气道反应测定仪，还代表中国参加了第１版哮喘全球防治创议(GINA)专家委员会。开展群防群治是中国哮喘防治工作的特色。20世纪90年代初，邓伟吾教授牵头最早在上海建立了“哮喘之家”，并开展了多种形式的医患活动和哮喘规范化诊治的宣传教育。20世纪90年代后，中国的哮喘防治工作得以飞速发展。年10月，中华医学会呼吸病学分会哮喘学组成立，钟南山院士、朱元珏教授、杨玉教授任组长。年12月，第一届全国哮喘学术大会在广东省中山市召开，对推动中国哮喘的研究和防治工作具有很大的影响。年，中国首部哮喘防治指南出台。年，中国哮喘联盟在河南郑州成立，林江涛、殷凯生、周新教授担任总负责人；之后，全国各省市成立哮喘联盟。在十几年里，哮喘联盟组织专家在全国各地开展了几百场哮喘防治巡讲，推广和普及哮喘的规范化诊治方案，同时开展中国哮喘流行病学调查和临床研究等工作，取得了显著的成绩。年，中国哮喘联盟网站建立，并开设了针对医师和患者的教育专栏。近30年来，中国因哮喘发作住院和死亡的病例显著减少，中国哮喘联盟功不可没。年，作为中华医学会呼吸病学分会哮喘学组组长，沈华浩教授首次在国际上报道了胸闷变异性哮喘，引起了国外同行的
