哮喘的发生与微生物关系密切，本文将主要论述肠道和呼吸道微生物群与哮喘之间的关系。
肠道微生物群、呼吸道微生物群和免疫功能
肠道是人体微生物最密集的区域之一，其中拟杆菌是最丰富的菌群。在健康成人中，拟杆菌属、杆菌属和双歧杆菌属是广泛存在的菌群；而下呼吸道是人体定植菌最少的区域之一。与肠道类似，在呼吸道中检测到的两个主要菌群是厚壁菌属和拟杆菌属。研究证明，肺囊性纤维化儿童肠道和呼吸道微生物群在出生后同时发育，随着时间推移，两个区域的微生物群种类的变化相似；并且，在呼吸道可以检测到已经在肠道出现的微生物群，表明肠道微生物群与呼吸道微生物群之间关系密切。此外，研究发现，哮喘、COPD、囊性纤维化等慢性肺部疾病与气道微生物显著相关，通常与菌群多样性受损有关；与健康人相比，哮喘患者气道微生物中变形杆菌(如嗜血杆菌属、莫拉菌属、奈瑟菌属)和厚壁菌属(如乳杆菌属)增加，而拟杆菌属(如普雷沃菌属)减少。
肠道微生物群可以在宿主免疫系统的发展中发挥重要作用。研究发现，无菌小鼠的肠道和肠系膜淋巴组织不发达，可以导致IgA分泌减少、影响肠道组织使T细胞发育，导致抗感染机制受损。然而，如果在生命早期引进肠道微生物群，可以逆转这种免疫功能受损。
Atarashi等的研究发现，小鼠引入肠道菌群后可以增强调节性T细胞功能，产生免疫耐受。小鼠诱导产生调节性T细胞缺陷时，Th2细胞免疫反应也会受到影响，导致支气管黏膜内巨噬细胞和中性粒细胞浸润增加、杯状细胞和平滑肌增生、黏液分泌增多及肺功能受损。更重要的是，研究证明，在哮喘患者中不仅有呼吸道微生物群改变，而且肠道微生物群也会发生变化。婴儿早期肠道微生物的多样性减少与儿童哮喘表型之间关系密切，并且，在婴儿出生12个月后，在哮喘症状出现前肠道微生物多样性的差异就已经消失了。同时，在哮喘患者肠道中也发现双歧杆菌减少和梭状芽孢杆菌增加。在小鼠实验中还发现，在小鼠出生后3周内使用抗生素可以减少微生物群多样性，使成年小鼠暴露于气道过敏原后所致的实验性过敏性气道炎症加重。因此，早期肠道微生物群多样性在免疫系统发育中起重要作用。
肠-肺轴
关于肠道微生物群和呼吸道微生物群在哮喘中的作用，可以用肠-肺轴来解释微生物群和肺免疫细胞相互作用的机制。
早期暴露
肠道微生物群可以影响肺组织的免疫功能，其机制可能是通过肠道微生物群与固有免疫系统的模式识别受体相互作用。病原体相关分子如脂多糖、CpG、肽聚糖可以与Toll样受体结合，激活下游基因调节炎症反应和固有免疫反应。树突状细胞可以识别肠道微生物病原体相关分子，诱导肠道免疫耐受；同时树突状细胞表型改变并迁移到肠系膜淋巴结，启动T细胞反应；在肠系膜淋巴结中，T细胞获得归巢分子(如CCR4、CCR6)，促进其向呼吸道黏膜迁移。
内毒素可以使屋尘螨诱导肺组织产生的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子水平降低，从而抑制树突状细胞激活诱导Th2细胞免疫反应，这可能与通过A20(泛素修饰酶)介导的抑制屋尘螨致敏小鼠模型的树突状细胞募集到肺和纵膈淋巴结有关。
还有多项研究表明，早期暴露显示出肠道微生物群的变化与呼吸道疾病之间关系密切。共同黏膜反应提出，在一个黏膜部位接收抗原递呈细胞刺激后，淋巴细胞可以迁移到其他黏膜部位，从而影响较远部位的免疫反应。肠道微生物群可以调节全身免疫系统，进一步影响肺黏膜；肠道微生物群变化可能反映了口咽部微生物群变化，口咽部微生物可以通过微量误吸影响肺微生物群，所以，肠道黏膜和肺黏膜可以作为一个整体，在宿主免疫反应中共同发挥重要作用。卵清白蛋白和屋尘螨致敏的哮喘小鼠模型中，在卵清白蛋白和屋尘螨致敏小鼠之前经口感染幽门螺杆菌，发现肺泡灌洗液中嗜酸粒细胞显著减少，细胞因子IL-5、IL-13水平降低。
剖宫产可以降低婴儿肠道微生物群的多样性和改变肠道微生物群的组成，同时也与儿童哮喘易感性相关；婴儿早期反复使用抗生素可以显著影响早期肠道微生物群的多样性，并与后期哮喘的发展密切相关。因此，肠道微生物与哮喘的发生有关。
在生命早期，使用抗生素改变微生物群的多样性也与哮喘易感性相关。Russell等的研究发现，围产期使用万古霉素处理卵清白蛋白致敏的小鼠模型可以改变肠道微生物群的组成，导致哮喘相关免疫反应恶化；而使用链霉素处理卵清白蛋白致敏的小鼠模型不会导致哮喘恶化，但是可以促进小鼠Th1/Th17细胞反应，导致产生细胞因子干扰素γ和IL-17A水平增加，加重过敏反应性肺炎。Loss等的研究证明，在出生后的第1年饮用未经高温消毒的牛奶与儿童的哮喘和过敏性疾病的发生有关；随后，又发现在出生后的第1年饮用未经高温消毒的牛奶可以预防儿童的呼吸道感染。人类母乳中含有特定的微生物群，如葡萄球菌、链球菌、乳酸杆菌、双歧杆菌等，其来源目前尚不清楚，这些微生物群可以刺激新生儿肠道微生物群均衡及多样化的增殖，使其从子宫内高Th2反应转变为Th1/Th2平衡并激活调节性T细胞，所以，母乳喂养也会影响儿童肠道菌群组成从而预防过敏性哮喘的发生。
饮食-短链脂肪酸
肠道微生物群代谢可以产生代谢物-短链脂肪酸(如乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐)。在小鼠模型中发现，喂食纤维饮食可以使小鼠肠道和外周血的短链脂肪酸增加，从而改变肠道微生物群的组成，并在一定程度上改变呼吸道微生物群的组成；短链脂肪酸(特别是丁酸盐)可以通过激活外周血单核细胞的核因子κB信号通路影响免疫细胞迁移、黏附、细胞因子表达以及细胞增殖、激活和凋亡，发挥广泛的抗炎活性，抑制组蛋白脱乙酰酶，诱导产生调节性T细胞，并改变树突状细胞功能，从而通过调节免疫功能预防过敏性气道炎症的发生。
研究发现喂食低纤维饮食，可以使屋尘螨致敏小鼠肺组织中细胞因子IL-4、IL-5、IL-13和IL-17A增加，肺组织切片可见气道黏液和杯状细胞增加，血清屋尘螨特异性IgG1水平升高；然而，喂食高纤维饮食，屋尘螨致敏小鼠肺组织中细胞因子水平较低、黏蛋白表型正常。更重要的是，喂食高脂肪饮食小鼠的后代中肠道微生物群也会发生变化，过敏性气道炎症发生的可能性增加，即使给后代小鼠再喂食低脂肪饮食，与对照组相比，发生过敏性气道炎症的可能性仍然会增加。这可能是由于短链脂肪酸可以导致树突状细胞前体增加，随后使肺树突状细胞的吞噬活性增高，影响Th2细胞效应功能。
随后，Thorburn等的研究证明，高纤维或乙酸盐喂养小鼠可以通过增加肺组织中调节T细胞数量和功能抑制过敏性气道疾病；而乙酸盐可以通过胎盘，所以高纤维饮食喂养怀孕小鼠，其后代发生过敏性气道炎症减少，同样，人类摄入纤维饮食后，肠道微生物群的改变和哮喘低发病率也显示出相关性。
益生菌
益生菌可以通过整合到肠道微生物群对免疫细胞发挥直接作用或促进健康的代谢物的释放来进一步影响微生物群。
总结
目前，越来越多的研究表明微生物群在哮喘的发展中起到至关重要的作用。肠道是人体内微生物最为密集的区域之一，肠道微生物的种类、微生物群的多样性、饮食及益生菌均在哮喘的发病机制中起重要作用，尤其是在生命早期接触微生物可以预防过敏性哮喘的发生，减轻哮喘症状。因此，对肠道微生物群的研究可以为哮喘的治疗提供新途径。
来源：陈硕,聂汉祥,等.肠道菌群与支气管哮喘,国际呼吸杂志[J].;38(2):-.
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