通讯作者：HaoFan（新加坡大学）
综述内容列表
?Abstract
?I.AsthmaandAsthmaTherapy
?II.β2-AdrenergicReceptorandβ2-Agonists
?III.MuscarinicAcetylcholineReceptorsandMuscarinicAntagonists
?IV.CysteinylLeukotrieneReceptorsandLeukotrieneAntagonists
?V.PotentialGProtein–CoupledReceptor–TargetingDrugsforAsthmainLate-StageClinicalTrials
?VI.FuturePerspectives
?AuthorshipContributions
?Footnotes
?Abbreviations
?References
由于篇幅太长（全文49页），这里只介绍前3部分（红色）。
摘要
哮喘是一种气道异质性炎症，与气道高反应性和气流受限有关。尽管哮喘曾经被简单地归类为特应性或非特应性，但最近几十年来的新兴分析显示，哮喘的内型多种多样，其归因于多种病理生理机制。按内型对哮喘的分类主要是通过导致支气管收缩的气道炎症的不同情况进行的。许多哮喘治疗药物以G蛋白偶联受体（GPCR）为目标，这些受体可增强支气管扩张或预防支气管收缩。短效和长效β2-激动剂是广泛使用的支气管扩张剂，可通过激活β2-肾上腺素受体发出信号。毒蕈碱型乙酰胆碱受体的短效和长效拮抗剂可通过阻断乙酰胆碱的作用来减少支气管收缩。阻断半胱氨酰白三烯受体1信号传导的白三烯拮抗剂用作减少半胱氨酸白三烯诱导的支气管收缩和炎症。许多靶向GPCR的哮喘药物候选药物也处于不同的开发阶段。其中，前列腺素受体2拮抗剂已进入III期临床试验。其他药物，包括腺苷A2B受体和组胺H4受体的拮抗剂，正处于临床研究的早期阶段。在过去的十年中，药理学，细胞生物学，结构生物学和分子生理学的重大研究进展极大地加深了我们对GPCR在哮喘中的治疗作用以及对这些GPCR的药物作用的认识。这篇综述总结了目前在哮喘治疗背景下对GPCR信号传导和药理学的理解。
1.哮喘和疗法
a.哮喘的流行病学，病理学和病理生理学
最新的GINA报告将哮喘定义为一种异质性疾病，其主要特征是慢性气道炎症。哮喘的常见症状包括咳嗽，胸闷，喘息和呼吸急促。哮喘与气流受限，气道高反应性（AHR）以及气道重塑有关，这也是慢性阻塞性肺疾病（COPD）的主要特征。长期以来，哮喘被认为是气道，特别是下气道的炎性疾病。上呼吸道不受控制的炎症通常会导致变应性鼻炎，这与哮喘有许多共同的病理生理机制。在过去的二十年中，集中的研究工作集中于导致多种哮喘表型的免疫途径和免疫学过程。哮喘免疫学的一项重大突破是在过敏性哮喘中鉴定了一部分CD4+T细胞，T辅助（TH）2细胞以及TH2介导的免疫应答。TH2细胞可产生2型细胞因子，包括白介素（IL）-4，IL-5和IL-13，它们可控制和介导2型免疫。气道中不受控制的慢性2型免疫导致2型炎症，这是过敏性哮喘的主要驱动力和标志。最近，还发现其他类型的适应性免疫细胞，尤其是第2组先天性淋巴样细胞（ILC2s）在2型炎症中起重要作用。但是，也有大量证据表明，许多哮喘患者，特别是患有严重哮喘的患者，没有表现出2型炎症特征或表现出较低的2型炎症特征，这表明还涉及其他病理生理机制。从这些各种研究中，哮喘大致可分为两种类型，即2型高炎症（type2-high）和2型低炎症（type2-low）。据估计，大多数儿童和成年哮喘患者中有一半与2型炎症相关，而对于2型严重哮喘患者，与炎症相关的表型仅占总人口的37％。2型低炎型代表一种重要且已确立的严重哮喘内型，与2型高炎型相比，它的了解少得多，种类繁多。
b.目前的治疗方法
治疗和控制哮喘的药理学选择包括吸入皮质类固醇（ICSs），口服皮质类固醇，长效β2-激动剂（LABAs），短效β2-激动剂（SABAs），长效毒蕈碱拮抗剂（LAMAs），短效的毒蕈碱拮抗剂（SAMA），白三烯修饰剂，茶碱，色甘酚和免疫调节抗体药物。这些药物大多数可分为以下三个主要类别：1）长期控制药物；2）速效药物；3）生物制剂（表1）。长期控制药物可减轻导致慢性症状的气道炎症，包括ICSs，LABA，LAMA，白三烯修饰剂，茶碱和色酚的治疗。速效药物可迅速打开限制呼吸的狭窄气道，其中包括口服皮质类固醇，SABA和SAMA。在某些情况下，需要使用生物药物，包括IgE抗体omalizumab和抗IL抗体。
c.哮喘的临床前模型
许多动物模型已被用于破译哮喘病理生理学的各个方面，确定新的治疗靶标，并测试新兴疗法的疗效。报告使用果蝇，犬类，猫科动物，大鼠，马模型，绵羊，豚鼠，非人类灵长类动物和小鼠。尽管猫科动物和马科动物会自发地表现出类似哮喘的症状，但仍有1％的猫患上嗜酸性支气管炎，而马则因发霉的干草而产生胀气。它们不是哮喘研究在财务上可行的模型。尽管与小鼠相比，猫和马，豚鼠和非人类灵长类动物具有生理相容性，但基于成本，转基因资源和其他因素的可行性降低，使小鼠成为哮喘模型的金标准。
尽管小鼠是用于临床前哮喘模型的主要物种，但仍应实现一些明显的生理差异和警告。最明显的是，老鼠是四足动物，通气的分布受到重力的强烈影响。小鼠的气道分支也不同于人类。小鼠只有6至8个不同的分支，而人类则有23个对称且二分的分支。在小鼠和其他非灵长类动物中的分支是单足的，其中一个子分支可能大于另一个。与人类相比，小鼠的肺部大小具有较大口径的气道。这些差异可能会影响通气和气雾剂的分布，从而混淆了AHR研究以及气道阻塞和结构变化的含义，以及非雾化治疗的影响。
由于小鼠不会自发地发展为过敏性气道疾病，因此已经建立了一些模型，其中包括对过敏原（通常伴有佐剂）致敏，然后对单独的过敏原进行多次攻击。常见的时间表是在头2周进行敏化，然后在接下来的几周内针对急性研究在多个时间点进行挑战，而对于慢性模型则在1-3个月的过程中进行挑战。就像物种选择一样，包括时间和费用在内的其他因素也导致大多数研究使用急性模型进行设计，这些模型不能最好地反映临床情况。已开发出慢性模型以更好地复制结构变化，包括上皮下和气道壁纤维化，杯状细胞增生，平滑肌增厚和血管通透性增加。慢性炎症和结构改变具有导致哮喘症状并反映临床表型的功能后果，因为大多数后果导致气道重塑和持续性AHR。但是，对于慢性模型也存在担忧，因为已经观察到可能会产生免疫耐受性。另外，小鼠的炎症并不像人类那样局限于呼吸道，并且在小鼠中也观察到肺实质和血管炎症以及重塑。肥大细胞在气道壁和上皮细胞的募集方面也存在差异，这可能与小鼠中肥大细胞的缺乏有关，这使得前列腺素(PG)D2受体DP2的作用或针对它们的治疗在小鼠中研究具有挑战性。小鼠品系，过敏原，致敏和激发的给药途径以及时机都是影响炎症反应的模型的所有方面。经常使用BALB/c小鼠，因为它们表现出TH2偏倚的反应。但是，还开发了C57BL/6和A/J鼠标模型。例如，C57BL/6是转基因小鼠的常见背景，该菌株也用于高脂饮食哮喘模型中，因为雄性C57BL/6更容易发展为2型糖尿病表型。A/J小鼠已用于模拟类固醇抗性的多项研究中。
d.G蛋白偶联受体作为哮喘的重要药物靶标
GPCR构成人类中最大的药物靶标家族。据估计，目前使用的小分子药物中有33％以上是针对GPCR的。这是由于GPCR的许多药物特性。首先，GPCR是检测细胞表面细胞外信号分子的关键因素。它们几乎参与体内生理过程的各个方面。可以通过药理处理某些GPCR来抑制或增强几乎所有生理途径。其次，大多数天然和内源性GPCR配体都是小分子化学物质和肽，许多基于天然分子的GPCR靶向药物已被开发出来。因此，存在许多用于设计新颖的小分子药物的天然化学模板。最后，配体结合位点位于GPCR的细胞外区域，药物可以轻松访问这些区域。
当前使用的许多哮喘药物都针对GPCR。过去几十年的研究证明，多种GPCR在哮喘中具有重要作用，包括β2-肾上腺素能受体，毒蕈碱乙酰胆碱受体，白三烯和PG受体，趋化因子受体和腺苷受体。大量的临床试验对靶向GPCR的疗法在哮喘治疗中的重要性提供了重要的见解。此外，过去十年GPCR结构生物学的进展使我们能够在分子水平上了解许多靶向GPCR的药物的作用。在本文中，作者将重点
