支气管哮喘是一种气道慢性炎症性疾病，病理生理表现复杂，具有明显的异质性。本文将通过实战一例难治性哮喘，分析其深层次的病因，探讨进一步的诊治方案，最后归纳总结。病例资料
68岁女性，因反复气喘咳嗽十余年，加重伴发热1周入院。患者咳嗽、咳中等量白痰，最高体温38.1度。
患者原有哮喘史十余年，平时不规律吸入布地奈德/福莫特罗、沙丁胺醇，间断口服强的松，但每月仍有哮喘发作，平时活动后有明显胸闷气喘。
有高血压病史，药物控制。否认心脏病史。
住院查体：
?T37.2度?P96次/分?R20次/分?BP/63mmHg指脉氧%（吸室内空气时）
?神志清，无紫绀，无杵状指
?胸廓无畸形，两肺哮鸣音、湿罗音
?心率96次/分，齐，无杂音
??下肢无浮肿
入院诊断：支气管哮喘急性发作、高血压病。
入院予头孢西丁+阿奇霉素抗感染、甲强龙40mg抗炎治疗。
第二天查血常规示：WBC16.1×10^9/L，N%84%，嗜酸粒细胞绝对计数0，PCT0.16μg/L。胸部CT见图1。
图1入院时的胸部CT。示支气管管壁增厚（a，箭头所示）；右下肺渗出，疑似痰栓（b，箭头所示）。
诊疗思路
该患者为老年女性，哮喘病史有十余年，平时不规律使用ICS/LABA、SABA，并间断口服激素，但哮喘控制很差，每个月都有急性发作，平时活动耐量差，轻微活动就有明显胸闷气急。此患者哮喘控制不佳，是因为用药不规范，还是另有原因？随后IgE回报IU/ml（正常值0～IU/ml）。追问患者2年前曾在外院查IgEIU/ml，未进一步诊治。怀疑变应性支气管肺曲霉菌病，于是送外院进一步查烟曲霉菌特异性抗体：变应性支气管肺曲霉病(allergicbronchopulmonaryaspergillosis，ABPA)是烟曲霉致敏引起的一种变应性肺部疾病，表现为哮喘和反复出现的肺部阴影，可伴有支气管扩张。临床上常被误诊或漏诊，而早期诊断、早期治疗，可控制病情，防止不可逆性肺部损害的发生[1]。ABPA是一种进展性疾病，多继发于哮喘，国内研究发现连续就诊的哮喘患者中2.5%为ABPA[2]。国内多项回顾性研究中ABPA的误诊率70%，中位确诊时间3年以上[3]-[4]，而延误诊治可导致不可逆的肺实质损伤与肺功能丧失，甚至死亡[5]。ABPA是机体对寄生于支气管内曲霉菌（主要是烟曲霉菌）产生的变态反应性炎症，该病常在哮喘或囊性纤维化（CF）的基础上发生。临床表现为控制不佳的哮喘、反复的肺渗出与支气管扩张。曲霉菌病分为三大类
1.急性侵袭性曲霉菌病：包括侵袭性肺曲霉菌病及肺外侵袭性曲霉菌病；2.慢性曲霉菌病：曲菌球、慢性坏死性肺曲霉菌病、慢性空洞性肺曲霉菌病等；3.过敏形式的曲霉菌病：ABPA、过敏性肺炎（热盆浴肺病）与曲霉菌性变应性鼻炎。前两者见于免疫低下者，而免疫过度反应可引起过敏形式的曲霉菌病，包括ABPA。曲霉菌孢子表面有疏水蛋白，致敏迟钝（immunologicalinert），哮喘及CF患者气道廓清能力障碍，真菌孢子得以长期存留并发芽成菌丝体，产生一系列的致敏反应，同时宿主存在基因易感性，炎症应答反应失常，最终导致ABPA[6]。ABPA的诊断标准可参见表1：表1ABPA的诊断标准1本例患者具备第1、2项，第3项影像学符合，但血嗜酸细胞计数为0，血清烟曲霉特异性IgG抗体及沉淀素我院尚未开展，尚未完全满足ABPA的诊断标准，所以目前高度疑诊ABPA。ABPA的治疗
ABPA的治疗目标包括控制症状、预防急性加重，防止或减轻肺功能受损。药物治疗在抑制机体曲霉变态反应的同时，清除气道内曲霉定植，防止出现不可逆的气道及肺实质误伤。口服激素是治疗ABPA的基石，不仅可抑制过度的免疫反应，通常使用的泼尼松起始剂量为0.5mg/kg/d×2周；继以0.25mg/kg/d×4～6周。然后根据病情试行减量，一般每2周减5～10mg，治疗时间依据疾病严重程度不同而有所差异，总疗程通常在6个月以上，部分患者可能需要长期口服。需要注意的是，吸入激素（ICS）不作为ABPA的首选治疗，单独使用并无临床获益[7]。抗真菌药物作为辅助治疗可减少真菌定植、减轻炎症反应而发挥治疗作用。伊曲康唑可明显降低总IgE水平、降低痰嗜酸粒细胞含量、减轻症状并减少口服激素用量（corticosteroid-sparingeffect，激素节约效应），推荐剂量是mgq12h口服，疗程4～6个月。需要注意的是伊曲康唑制剂需要胃酸以利吸收，可与食物或酸性饮料一起服用，应避免同时服用质子泵抑制剂与抗酸剂，而口服液则需要空腹服用。有条件者可行血药浓度监测，同时注意监测肝功能。其它唑类，如伏立康唑也具有类似的疗效，但仍需要进一步的临床验证。重组人源化IgE单克隆抗体—奥马珠单抗（omalizumab）治疗可改善症状，减少急性发作和住院次数，减少口服激素剂量，选择性患者可考虑使用。回到本病例，疑诊ABPA后，启动甲泼尼龙20mgqd口服+伊曲康唑mgbid口服，患者气喘咳嗽症状明显好转而出院，门诊定期随访，规则减量，气喘咳嗽症状控制良好，定期复查IgE有明显下降。TakeHomeMessage
1.难治性哮喘、支气管扩张与COPD应注意排查ABPA；2.IgE是非常重要的初筛项目，临床开展较广，当IgE0IU/ml，应进一步排查ABPA；3.激素是ABPA治疗的基石，伊曲康唑可减少真菌定植、减轻炎症反应，应注意合适的剂量与足够的疗程；4.ABPA延误诊治可导致不可逆性的肺结构改变及肺功能减退，严重影响生活治疗，甚至影响预期寿命。排版：Rabbit责编：飞腾投稿：qq.